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酮咯酸氨丁三醇是首个可供静脉注射使用的非甾体抗炎药（NSAIDs），通过抑制环氧合酶的活性而影响花生四烯酸的代谢，减少前列腺素的合成，从而抑制发热、疼痛和炎性反应。与阿片类镇痛药相比，酮咯酸具有起效快、无成瘾性、无呼吸抑制作用、 作用持续时间长的优点，临床常用于术后镇痛。
自我院引进该药后，用量逐步递增；不合理用药问题逐渐显现；现通过回顾我院酮咯酸氨丁三醇制剂相关住院医嘱点评结果，总结药物相关问题，为我院临床合理使用酮咯酸氨丁三醇提供参考。
1.我院酮咯酸氨丁三醇制剂临床应用相关情况
1.1我院自2018年引进该药后，用量逐步递增；不合理用药问题逐渐增多；2021年7月，使用金额及药物相关不合理应用病例数均达到峰值。
1.2自2021年下半年药物信息预警以来，医务部、运营管理部、药学部等多部门协作，并利用医嘱点评、临床沟通、合理用药讲座、信息化管控等多种途径、方式以促进酮咯酸的临床合理应用，取得了明显效果；2022年在全医嘱点评过程中发现的酮咯酸制剂不合理用药病例数逐渐减少。但仍存在部分不合理应用。
1.32022年全医嘱点评共发现87例酮咯酸氨丁三醇不合理应用，涉及科室27个，均为外科病区；药物相关问题在超疗程用药、超适应症用药、用法用量、重复用药几个方面均有表现。
2.我院酮咯酸氨丁三醇制剂药物相关问题具体分析
2.1超适应症
酮咯酸的镇痛活性较强，是吗啡的0.4倍、吲哚美辛的60倍、阿司匹林的800倍。
药品说明书：酮咯酸氨丁三醇适用于需要阿片水平镇痛药的急性较严重疼痛的短期治疗，通常用于手术后镇痛，不适用于轻度或慢性疼痛的治疗。
我院适应证不适宜问题主要表现：①非术后用药，患者疼痛评分在3分及以内或无疼痛评估；②术后患者，未进行疼痛评估或患者疼痛评分在3分以内；③关节炎、骨关节炎等普通慢性疼痛患者。根据疼痛数字评分法，0-3分属于轻度疼痛，酮咯酸氨丁三醇不适用于轻度及慢性疼痛患者。
建议患者需镇痛治疗时完善疼痛评估及文书书写，对于急诊外伤伴轻度疼痛的非手术患者、疼痛评分3分以下的手术患者，为了快速止痛、减少炎性介质的释放和转运、减轻患者不良疾病体验，可推荐使用NSAIDs（如氟比洛芬凝胶贴膏）或对乙酰氨基酚；或推荐双氯芬酸钠、布洛芬、塞来昔布、依托度酸、洛索洛芬等，并且我院上述品种齐全、保障充分。
2.2疗程不适宜
注射和口服酮咯酸氨丁三醇制剂的连续用药时间不超过5天，酮咯酸氨丁三醇口服制剂仅用于酮咯酸氨丁三醇注射剂的后续治疗。2022年全医嘱点评发现疗程过长用药65例次，不合理应用现象较为突出，问题占比74.71%，其中最长疗程达23d。
在使用所有非甾体抗炎药治疗过程中的任何时候，都可能出现胃肠道出血、溃疡和穿孔的不良反应。既往有胃肠道病史的患者更应谨慎使用非甾体抗炎药，老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。建议临床医师对术后疼痛进行动态评估，坚持个体化原则，及时调整镇痛方案。
2022年我院共通过CHPS上报8例使用酮咯酸氨丁三醇引起的不良反应，治疗过程中可能会出现恶心、呕吐，皮疹、寒战、心慌等不适，对于围术期镇痛，建议采用多模式镇痛管理和预防性镇痛，尽可能低剂量、短疗程使用非甾体抗炎药，最大程度地减少术后疼痛，降低ADR发生率。
2.3用法用量
酮咯酸氨丁三醇注射液不同人群、不同给药方式，用量不同。
单次给药：下面治疗剂量仅适用于单次给药
成年病人：肌注剂量：65岁以下：一次60mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg：一次30mg。
静注剂量：65岁以下：30mg；65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg：一次15mg。
儿科病人(2-16岁)：儿科病人仅接受单次给药，注射剂量如下：
肌注剂量：一次1mg/kg，最大剂量不超过30mg。
静注剂量：一次0.5mg/kg，最大剂量不超过15mg。 多次给药：
静注或肌注：65岁以下：建议每6小时静注或肌注30mg，最大日剂量不超过120mg。
65岁或以上、肾损伤或体重低于50kg(110磅)：建议每6小时静注或肌注15mg，最大日剂量不超过60mg。
对于反跳性疼痛，无需增大给药剂量或者频率。除非属于禁忌，应考虑同时给予低剂量阿片类药物来消除疼痛。
2022年全医嘱点评共发现4例用法用量不合理应用：其中60mg q8h iv，超最大日剂量120mg/天，2例；78岁高龄及尿毒症病人30mg q6h，超单次15mg/日最大剂量60mg各1例。NSAIDs的镇痛作用具有“封顶”效应，不会随药物剂量的增加而增加，且药物血浆蛋白结合率高，随着剂量的累积，ADR发生率也随之增加。因此，成人患者应避免超日最大剂量使用；老年患者易造成药物蓄积，宜低剂量慎重给药；儿童患者应避免多次用药。
2.4联合用药不适宜/重复用药
其中，酮咯酸氨丁三醇胶囊+酮咯酸氨丁三醇针剂同疗程应用有6例，酮咯酸氨丁三醇针+氟比洛芬酯针同疗程应用1例，酮咯酸氨丁三醇针+酮咯酸氨丁三醇胶囊+依托度酸胶囊联合应用1例；上述应用在联合用药、重复用药、超剂量三个用药问题上同时存在，极大增加了用药风险，存在用药安全隐患。
3.全医嘱点评中发现的应加强警惕的用药风险的情况
3.1酮咯酸氨丁三醇含有微量乙醇，Ⅰ类、Ⅱ类切口手术预防切口感染常选择第1代、第2代头孢菌素和/或硝咪唑类抗菌药物预防切口感染，联用可能发生药源性双硫仑样反应。
药源性双硫仑样反应具有滞后性，临床表现为颜面潮红、心悸、胸闷、恶心、呕吐、头痛、头晕、呼吸困难、视物模糊、出汗等，与麻醉后的ADR症状相似。故临床实际发生的药源性双硫仑样反应可能被忽视，特别是手术麻醉患者，尚需临床使用头孢菌素类及硝咪唑类抗菌药物时应谨慎联用酮咯酸氨丁三醇，密切监测，以减少ADR发生。
3.2酮咯酸氨丁三醇联用贝那普利、卡托普利血管紧张素转换酶抑制剂、托拉塞米、呋塞米袢利尿剂药物发生肾功能损伤的风险明显增加。
NSAIDs可抑制前列腺素E2的合成及其介导的入球小动脉的扩张，改变肾血流动力学，增加缺血性急性肾小管坏死及其他肾毒性药物相关性肾小管损伤的风险。ACEI通过拮抗血管紧张素（Ang）Ⅱ受体导致肾 脏灌注和肾小球滤过率均降低。袢利尿剂能降低肾 脏有效循环血流量，导致肾血流灌注不足和肾小球滤过率下降。ACEI与袢利尿剂经肾脏排泄，均影响前列腺素E2的代谢，与酮咯酸氨丁三醇联用可增加肾功 能损伤的风险。故临床若必须使用上述药物，应密切监测患者的肾功能指标和可能出现的ADR。
3.3关于妊娠期、哺乳期用药
说明书：本品可透过胎盘屏障，禁用于孕妇；可分泌进入乳汁，尽管其量极少，但哺乳期妇女仍须禁用。
《2016年BSR/BHPR有关妊娠期和哺乳期处方药指南》中指出，非选择性NSAIDs(包括酮咯酸)在妊娠前3个月可能导致流产和畸胎，建议谨慎使用；而妊娠32周以后禁止使用。
美国儿科学会和母乳喂养协会（2015）认为NSAIDs均为酸性药物，脂溶性差且蛋白结合率高(＞90%)，因而其进入乳汁中的量极少，其在乳汁中的浓度远低于安全浓度，从而被婴儿摄入的浓度也极低，故认为酮咯酸可安全用于哺乳期妇女的镇痛治疗。《酮咯酸镇痛专家共识》（2019）推荐剖宫产术后镇痛使用酮咯酸。
虽然上述观点在一定范围内推荐应用，但临床尚缺乏酮咯酸氨丁三醇在初乳和哺乳期其他时间乳汁中含量是否存在差异的研究，有待商榷；且上述观点与说明书相悖，故根据说明书及国内法律，不建议妊娠期、哺乳期使用。
3.4溶媒配伍
酮咯酸氨丁三醇注射液的PH值为7.39，呈碱性，当与酸性药液混合后PH值发生变化，易使两种化合物的离子化和溶解度发生改变，同时使用易发生化学反应。
临床运用和实验分析均已证实酮咯酸氨丁三醇与吗啡、安定、纳布啡、喷他佐辛配伍会产生浑浊，存在配伍禁忌。应避免用于配制静脉自控镇痛泵。
4.结语
我院酮咯酸氨丁三醇合理应用水平有待进一步提高。我院酮咯酸氨丁三醇药物相关问题主要表现为适应证不适宜、重复用药、超推荐剂量用药、疗程过长，不合理应用基本集中在外科术后镇痛。谨以此文提请临床医师在药物治疗过程中关注酮咯酸氨丁三醇合理应用，关注临床安全、合理用药。
参考资料：
1.酮咯酸氨丁三醇药品说明书.山东新时代药业有限公司
2.酮咯酸镇痛专家共识2019
3.成年人非阿片类镇痛药围手术期应用专家共识2019
4.普通外科围术期疼痛管理上海专家共识2021
5.国家风湿数据中心.非甾体消炎药相关消化道溃疡与溃疡并发症的预防与治疗规范建议.中华内科杂志，2017,56(1):81-85.
6.BSR/BHPR有关妊娠期和哺乳期处方药指南2016
7.董苏琳，黄绍强.酮咯酸氨丁三醇注射液与盐酸纳布啡注射液存在配伍禁忌.医学信息文摘，2018,18(68):274.
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